旧貌换新颜——新《药物临床试验质量管理规范》要点解析

1. 新GCP未要求申办者向受试者提供保险

原GCP第43条规定，申办者应向参加临床试验的受试者提供保险，对于发生与试验相关的损害或死亡的受试者承担治疗的费用及相应的经济补偿。

新GCP第39条第(二)项仍规定申办者应当承担受试者与临床试验相关的损害或者死亡的诊疗费用，以及相应的补偿。申办者和研究者应当及时兑付给予受试者的补偿或赔偿。但是该项未强制要求申办者为受试者提供保险。

在此前的实践中，申办者根据原GCP第43条应该向受试者提供何种保险，是人身险还是责任险，曾经是司法案件中的一个争议问题。有法院判决认为以申办者为被保险人的责任险不符合原GCP第43条的要求。[1]但是在中国的临床试验保险市场中，保险公司基于承保风险的考虑，只提供临床试验责任险这一种保险产品。临床试验责任险的被保险人是申办者而非受试者，保险的范围一般是申办者根据适用法律应当向受试者承担的赔偿责任。因此，一旦受试者在临床试验中出现损害，保险公司并不会立即直接向受试者赔偿，首先还是需要厘清申办者是否需要承担责任以及承担多大的责任，待申办者的责任确定后，保险公司才会依据和解协议或赔偿协议将保险赔偿金支付给申办者或直接支付给受试者。

在这种实践操作中，从受试者的角度而言，似乎其并没有由于责任保险的存在而获得额外的保障，因为即使没有责任保险，申办者也应当承担相应的赔偿或补偿责任。[2]因此，有意见认为责任保险是分散申办者的风险，而非受试者的风险。

新的GCP中并没有强制要求申办者向受试者提供保险。但是，考虑到临床试验的高风险性，以及一旦发生严重不良事件申办者所要承担的高额补偿(包括治疗费用、死亡赔偿金等)，我们仍然建议申办者应在临床试验开始前购买临床试验责任险。

2. 新GCP沿袭了原GCP中关于申办者对受试者补偿义务的规定

新GCP规定了申办者承担受试者与临床试验相关的损害或死亡的诊疗费用的义务，以及相应的补偿义务。该规定与原GCP基本相同。

上述关于申办者补偿义务的规定比较一般，缺乏具体要求。实践中申办者在何种情况下需要向受试者进行补偿以及补偿金额计算的问题往往引发争议，导致补偿迟迟难以落实。

在司法实践中，我国的法院发展出一套基本理论来处理临床试验受试者损害的补偿问题。现在法院通常认为申办者与受试者之间通过《知情同意书》等文件建立起临床试验合同关系。一旦受试者在临床试验中受到损害，申办者应依据《知情同意书》和GCP的规定向受试者进行补偿。[3]但是补偿金额的计算尚没有统一标准，多数法院参考《最高人民法院关于审理人身损害赔偿案件适用法律若干问题的解释》中的标准，也有法院会对补偿金额进行酌定。

我们期待在今后的立法中能对申办者承担补偿义务的条件以及补偿金额的计算进行更细化的规定，以对实践中相关纠纷的解决提供指引。

3. 新GCP调整了申办者应当对研究者和临床试验机构提供的保证

原GCP第43条规定申办者应向研究者提供法律上与经济上的担保，但由医疗事故所致者除外。

新GCP第39条第(一)项将此规定调整为：申办者应当向研究者和临床试验机构提供与临床试验相关的法律上、经济上的保险或者保证，并与临床试验的风险性质和风险程度相适应。但不包括研究者和临床试验机构自身的过失所致的损害。

在当前的实践中，通常申办者和临床试验机构会在临床试验合同中约定赔偿条款(indemnification)，如果由于试验用药品导致受试者产生损害的，由申办者进行赔偿；申办者保证临床试验机构/研究者不会由此遭受任何损害，并且申办者将赔偿临床试验机构由此产生的任何损失。

新GCP的规定并没有否定之前的实践操作。但是在此基础上，申办者是否会被要求向临床试验机构提供保险，例如投保以临床试验机构为被保险人的责任险，尚不清楚。我们将密切关注实践中的新发展。 

原GCP第68条对“不良事件”和“严重不良事件”作出定义：不良事件，指病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系；严重不良事件，指临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。

根据原GCP第25、26条，研究者应当保证受试者在试验期间出现不良事件时得到适当的治疗；在临床试验过程中如发生严重不良事件，研究者应立即对受试者采取适当的治疗措施，同时报告药品监督管理部门、卫生行政部门、申办者和伦理委员会，并在报告上签名及注明日期。

新GCP第11条对“不良事件”和“严重不良事件”的定义作出了调整：不良事件，指受试者接受试验用药品后出现的所有不良医学事件，可以表现为症状体征、疾病或者实验室检查异常，但不一定与试验用药品有因果关系；严重不良事件，指受试者接受试验用药品后出现死亡、危及生命、永久或者严重的残疾或者功能丧失、受试者需要住院治疗或者延长住院时间，以及先天性异常或者出生缺陷等不良医学事件。而试验用药品，不仅包括用于临床试验的试验药物，也包括对照药品。

新GCP同时增加了对“药物不良反应”和“可疑且非预期严重不良反应”的定义：药物不良反应，指临床试验中发生的任何与试验用药品可能有关的对人体有害或者非期望的反应。试验用药品与不良事件之间的因果关系至少有一个合理的可能性，即不能排除相关性；可疑且非预期严重不良反应，指临床表现的性质和严重程度超出了试验药物研究者手册、已上市药品的说明书或者产品特性摘要等已有资料信息的可疑并且非预期的严重不良反应。

从定义上来看，“不良事件”并不要求事件与试验用药品之间有因果关系，仅要求两者之间有时间上前后相继的关系，即事件是受试者接受试验用药品后出现的。而构成“药物不良反应”则要求事件与试验用药品之间有合理可能(并不要求是确定的)的因果关系。

在出现“不良事件”后，新GCP除同样规定了研究者应当给予受试者适当的医疗处理外，还要求研究者应当将相关情况如实告知受试者。在“严重不良事件”的报告方面，与原GCP的规定不同，新GCP第26条要求研究者立即向申办者(而非药品监督管理部门和伦理委员会)书面报告所有“严重不良事件”，随后应当及时提供详尽、书面的随访报告。而申办者收到任何来源的安全性相关信息后，均应当立即分析评估，包括严重性、与试验药物的相关性以及是否为预期事件等。申办者应当将“可疑且非预期严重不良反应”快速报告给所有参加临床试验的研究者及临床试验机构、伦理委员会，并且报告给药品监督管理部门和卫生健康主管部门。

同时，新《药品注册管理办法》(2020年)也规定对于药物临床试验期间出现的“可疑且非预期严重不良反应”和其他潜在的严重安全性风险信息，申办者应当按照相关要求及时向药品审评中心报告。根据安全性风险严重程度，药品审评中心可以要求申办者采取调整药物临床试验方案、知情同意书、研究者手册等加强风险控制的措施，必要时可以要求申办者暂停或者终止药物临床试验。

总体而言，申办者在“药物不良反应”的分析、判断和报告中的义务明显加重。 

新GCP第37条第(二)项规定，涉及医学判断的样本检测实验室，应当符合相关规定并具备相应资质。禁止实施与伦理委员会同意的试验方案无关的生物样本检测(如基因等)。临床试验结束后，剩余标本的继续保存或者将来可能被使用等情况，应当由受试者签署知情同意书，并说明保存的时间和数据的保密性问题，以及在何种情况下数据和样本可以和其他研究者共享等。

原GCP下并无类似规定，实践中存在一项临床试验中产生的样本可能在受试者不知情的情况下被用于其他临床试验或研究项目的情况。《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》(2016年)中的第38条和第39条对相类似的问题分情况进行了规定：

新GCP并未区分不同的情况，统一要求剩余样本的保存或将来使用应当签署知情同意书。实践中申办者可以考虑两种操作方式：

伦理委员会的职责是保护受试者的权益和安全，并做出是否同意临床试验开展的审查意见。新GCP新增了伦理委员会的审查内容中应当包括招募受试者的方式和信息，并应当审查是否存在受试者被强迫、利诱等不正当的影响而参加临床试验。

实践中，申办者有时为尽快招募受试者参与临床试验，可能采取提供补贴、超额补偿等方式吸引患者参与，这对因疾病而导致财务负担较重的患者而言尤其具有吸引力。在新GCP下伦理委员会将对招募方式进行审查，并很可能认定在这种招募方式下，受试者是受到利诱等不正当影响而参加临床试验，因而否定这种受试者招募方式。因此在新GCP实施后，申办者应当注意受试者招募方式的合规性和合理性。

鉴于伦理委员会在临床试验中的重要职责，并有权决定临床试验能否开展，是否需要暂停、终止等。如果因伦理委员会存在失职或过错导致受试者权益受到损害，受试者能否起诉伦理委员会(或其所属的法人机构)要求其赔偿？这一问题尚无明确的法律规定，实践中也存在争议，还未有生效判决对此问题作出完整的阐释。我们也会对这一问题持续关注。 

新GCP第24条新列举了二十项知情同意书和提供给受试者的其他资料应当包括的内容，特别规定了以下内容：

新GCP第23条则详细规定了研究者在实施知情同意时应符合的要求，相较于原GCP有以下两项重要修订：

1.  新增公正见证人制度

新GCP第23条第(八)项规定受试者或者其监护人缺乏阅读能力，应当有一位公正的见证人见证整个知情同意过程。研究者应当向受试者或者其监护人、见证人详细说明知情同意书和其他文字资料的内容。如受试者或者其监护人口头同意参加试验，在有能力情况下应当尽量签署知情同意书，见证人还应当在知情同意书上签字并注明日期，以证明受试者或者其监护人就知情同意书和其他文字资料得到了研究者准确地解释，并理解了相关内容，同意参加临床试验。而所谓的公正见证人，是指与临床试验无关，不受临床试验相关人员不公正影响的个人，在受试者或者其监护人无阅读能力时，作为公正的见证人，阅读知情同意书和其他书面资料，并见证知情同意。

在临床试验相关的纠纷中，研究者是否向受试者(特别是缺乏阅读能力的受试者)充分说明了知情同意的内容，受试者是否在充分理解所有风险和受益的情况下签署知情同意书经常成为一个争议点。公正见证人的设立，应该有助于化解这方面的纠纷。

2.  细化无/限制民事行为能力人的知情同意权

新GCP第23条第(十)项规定受试者为无民事行为能力的，应当取得其监护人的书面知情同意；受试者为限制民事行为能力的人的，应当取得本人及其监护人的书面知情同意。当监护人代表受试者知情同意时，应当在受试者可理解的范围内告知受试者临床试验的相关信息，并尽量让受试者亲自签署知情同意书和注明日期。而原GCP下，如果伦理委员会原则上同意、研究者认为受试者参加试验符合其本身利益，仅须取得无民事行为能力的受试者的法定监护人的书面同意即可。

第(十四)项规定儿童作为受试者，应当征得其监护人的知情同意并签署知情同意书。当儿童有能力做出同意参加临床试验的决定时，还应当征得其本人同意，如果儿童受试者本人不同意参加临床试验或者中途决定退出临床试验时，即使监护人已经同意参加或者愿意继续参加，也应当以儿童受试者本人的决定为准，除非在严重或者危及生命疾病的治疗性临床试验中，研究者、其监护人认为儿童受试者若不参加研究其生命会受到危害，这时其监护人的同意即可使患者继续参与研究。在临床试验过程中，儿童受试者达到了签署知情同意的条件，则需要由本人签署知情同意之后方可继续实施。而原GCP虽然也规定了当儿童能做出同意参加研究的决定时，还必须征得其本人同意，但是未明确应以儿童受试者本人的决定为准。

上述两项修订都体现了新GCP对弱势受试者[4]的保护，在涉及对临床试验知情同意的能力不足或受限的受试者时，新GCP对该等受试者的知情同意程序进行了完善，以充分保障这类受试者的权益。 

新GCP将中国监管机构对临床试验的监管和要求带入了一个全新的时代。新《药品管理法》第126条也对未遵守新GCP的情况规定较重的法律责任，包括法定代表人、主要负责人和直接负责的主管人员的个人责任。[5]我们建议药企和临床试验机构根据新GCP的要求调整、完善临床试验中包括知情同意书、临床试验合同在内的各项文件、文档，并认真研究新GCP中的各项要求和职责，为新GCP于2020年7月1日生效实施做好准备。